Mustafa Sabri, Sultan II. Abdülhamit'in tahttan indirilmesini sevinçle karşılamasına hatta bundan dolayı İttihat ve Terakki Partisi mensuplarına sevgi dolu sözlerle teşekkür etmesine rağmen, Millî Mücadele'ye de şiddetle karşı çıkanlardandı.
Damat Ferit 1919 ve 1920 yılları arasında kurduğu 5 hükümette de Mustafa Sabri’ye Şeyhülislamlık görevi verdi. Hatta 31 Temmuz 1920'de kurulan beşinci Damat Ferit Hükümeti'nde Mustafa Sabri yine şeyhülislamdır. Fakat bu defa uhdesine Şûra-i Devlet Reisliği (Danıştay Başkanlığı) de verilmiştir.
İstanbul Hükümetlerinin, Anadolu hareketine karşı yumuşak davrandıklarına inanıyor ve bu konuda eleştirilerde bulunuyordu.
Mustafa Kemal'e karşı gerekli tedbirleri almadığını düşündüğü Damat Ferit'i Vahdettin'e şikâyet ederek görevinden istifa etti. Mustafa Kemal'e yumuşak davrandığı gerekçesiyle Vahdettin'i bile eleştirecek kadar azılı bir milli mücadele düşmanı idi.
Ona' göre, Damat Ferit Paşa, Anadolu'ya karşı sert önlemler almıyordu. Aciz, bilgisiz ve beceriksizdi. Bu kanaatini de Vahdettin’e söyledi.
Mustafa Sabri'nin itiraz ve girişimlerinin ardından 18 Nisan 1920'de Hilafet Ordusu adı altında bir ordu kurularak başına Süleyman Şefik Paşa getirilmişti. Kuva-yı Milliye’ye karşı Kuva-yı İnzibatiye adı da verilen bu ordunun görevi, ayaklanmalara destek olmak ve Ankara meclisini doğmadan boğmaktı.
Mustafa Kemal ve arkadaşlarının katledilmesini emreden meşhur fetvayı hazırladı. İskilipli Atıf ile beraber Teali İslam Cemiyeti'nde yer aldı.
Milli mücadele kazanılınca çarşafa bürünerek İngiliz gemisiyle kaçtı.
Milli Mücadele’nin başarıyla sonuçlanması üzerine, önce Yunanistan'ın Gümülcine kentine gitmiş, buradan da Hicaz Şerifi Hüseyin'in davetini kabul ederek Mekke'ye gitmiştir. Oradan da Mısır'a geçerek, Kahire'ye yerleşti.
Vahdettin'i geri getirme planları yaptı.
1927'de yazdığı bir şiirle Türklükten istifa ettiğini açıkladı:
"Tövbe yarabbi tövbe Türklüğüme Beni Türk milletinden ad etme!"
Mustafa Sabri, Milli Mücadele başarıya ulaştıktan sonra da olumsuz tutum ve davranışlarını sürdürdü. Yeni Türk devletini ve rejimini eleştirdi. Bu arada Cumhuriyet sonrası gerçekleştirilen devrimlere de karşı çıktı.
1954 tarihinde de Kahire’de öldü.
Mustafa Sabri’nin İngiliz Muhibleri Cemiyeti mensubu olduğunu da unutmamak gerekir!